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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中美元首的这场会晤释放哪些关键信息？******

　　(近观中国)中美元首的这场会晤释放哪些关键信息？

　　中新社北京11月15日电 题：中美元首的这场会晤释放哪些关键信息？

　　——专访中国现代国际关系研究院院长助理兼美国研究所所长王鸿刚

　　中新社记者 张蔚然 梁晓辉 郭金超

　　当地时间11月14日下午，中国国家主席习近平在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。这是中美元首自新冠肺炎疫情以来首次面对面线下会晤，持续3个多小时。

　　从中美关系总体走向、如何看待合作与竞争，到台湾问题、两国制度差异等，两国元首坦诚深入交换了看法。中新社“近观中国”栏目专访中国现代国际关系研究院院长助理兼美国研究所所长王鸿刚，解读此次会晤释放的关键信息。

当地时间11月14日下午，国家主席习近平在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。来源：新华社

　　从四个关键词看中美元首会晤的影响

　　中新社记者：习近平提出中美需要探讨新时期两国正确相处之道，找到两国关系发展的正确方向，推动中美关系重回健康稳定发展轨道。您如何评价此次会晤的时机、效果和影响？

　　王鸿刚：中美元首会晤历来全球瞩目，特别是此次会晤时机特殊，必然产生重要的世界影响。可用几个关键词来概括。一是会后，二是选后，三是多重危机，四是多边场合。

　　所谓会后，是从中国方面说。此访是中共二十大后，中国最高领导人首次参加国际多边会议并会晤多国首脑政要。对美关系是中国外交新局的重要一环，元首会晤则是中国对美外交的重要一环。

　　所谓选后，是从美国方面说。美国中期选举刚结束，此次中美元首会晤是拜登在中期选举之后海外之行的最重头戏。美方主动提出与习近平主席会晤，有谋划未来两年对华关系和整体战略布局的考量。

　　所谓多重危机，是从国际环境说。乌克兰危机持续发酵，全球公共卫生危机、气候危机、粮食危机深度纠缠，产业链供应链很不稳定，“灰犀牛”“黑天鹅”越聚越多。时局如此艰难，大国总要表个态才行。面对多重危机，中美能否担起大国责任，特别是美国能否拿出实际行动，是国际社会关注的重点。

　　所谓多边场合，是从会面地点说。此次元首会晤借的是印尼召开G20峰会的“场子”。过去几年来中美频频过招、激烈博弈，各国都担心中美滑向冲突对抗，有必要借此多边场合引导各方预期。

　　中美两国利用这个重大多边场合会晤，给世界了解中美各自立场提供了重要窗口，世界看到了中美在很多核心关切问题上的立场、意图和行动选择。就此而言，这是一次十分重要的中美战略互动，也必将产生十分重要的全球战略影响。

　　中新社记者：台湾问题是中国核心利益中的核心。习近平在会晤中亮出中方主张，台湾问题是中美关系第一条不可逾越的红线。拜登表示美国不寻求利用台湾问题作为工具遏制中国。此次沟通对于避免台湾问题对中美关系造成颠覆性破坏影响方面有何意义？

　　王鸿刚：台湾是中国领土不可分割的一部分，台湾问题是中国内政，这是人所共知、世所公认的。主权独立，不干涉内政，是过去几百年来现代国际体系演进中始终不变、各国普遍遵守的基本国际准则。美方总提“基于规则的国际秩序”，尊重他国主权和不干涉他国内政，就是最基本的国际规则；美方近年来变本加厉就台湾问题搞事，就是在带头破坏最基本的国际准则和国际规矩。特别是目前美国一些人幻想着在亚太复制乌克兰危机，利用台湾问题将中国拖入一场持续消耗的战争。

　　习近平主席鲜明提出，台湾问题是中国核心利益中的核心，是中美关系政治基础中的基础，是中美关系第一条不可逾越的红线。这是正告，也是警告。

　　此次会晤中，中方在台湾问题上着墨颇多，用意十分清楚。那就是：(1)点出本质，即这是美方粗暴干涉中国内政；(2)警示危害，即这样做不仅给中美关系带来更多波折甚至惊涛骇浪，更将损害美国的国家利益和国际信誉；(3)亮明原则，既然中国毫不理亏，那我们将坚决发扬斗争精神，动用一切可能手段，捍卫国家主权、安全、发展利益；(4)展示信心，中国有自强不息的光荣传统，一切打压和遏制只会激发中国人民的意志和热情，美方这些手段根本无法迟滞中华民族伟大复兴。

当地时间11月14日下午，国家主席习近平在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。中新社记者 郭金超 摄

　　美对华需要理解“中国式现代化”

　　中新社记者：战略意图作为长期困扰中美关系的难题，成为此次会晤一大关键词。习近平指出，中国党和政府的内外政策公开透明，战略意图光明磊落。从中国式现代化到独立自主的和平外交政策，他向拜登做出清晰阐述。在您看来，美方应怎样看待中方的发展，进而减少对华战略误判？

　　王鸿刚：正如习近平主席在会晤中向拜登总统介绍的，我们以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。中国对自己的战略意图、战略目标和战略路径并不遮遮掩掩、口是心非，而是光明磊落地坦言相告，一以贯之地加以落实，这反映出我们作为新兴大国和新型大国的战略自信与气质品格。

　　如果美方更重视理解“中国式现代化”的内涵，将对中国向何处去、中美向何处去等重大问题看得更为清楚。关于中国式现代化对中美关系的影响，我概括了几个关键词：

　　一是延续性。这关乎对中国向何处去的理解。当我们强调中国式现代化时，其中的首要含义是，中国接下来要走的路，与新中国成立以来特别是改革开放以来走过的路是一脉相承的，属于现代化进程的不同阶段。美国需要认识到，中国内外政策会保持很大延续性，是百年变局中的重要确定性因素和中美关系中的重要稳定性因素。

　　二是相通性。这关乎对中美之间差异的理解。中美两国是一东一西、一南一北、一后一前追求现代化的国家。无论中美两国的历史文化、政治制度、治国方略差异多大，在现代化视角下都可以找到深层相通性，因为两国追求的都是成为现代国际体系中的现代民族国家。

　　三是利好性。这关乎对中美关系前景的理解。习近平主席强调，中国将坚持和平发展、开放发展、共赢发展，做全球发展的参与者、推动者，同各国一起实现共同发展。

　　中国的新发展，是世界的新机遇，也是中美关系的新机遇。对美方来说，读懂中国战略意图、避免误判的关键，就在于理解中国的发展道路，尤其是中国式现代化。对此我们有必要更加深入挖掘，未来需要向美方多讲。

　　中新社记者：近年来美方始终以“竞争”来定义中美关系。习近平指出，竞争应该是相互借鉴、你追我赶，共同进步，而不是你输我赢、你死我活。拜登表示，美方不寻求“新冷战”，不寻求通过强化盟友关系反对中国等。您认为这些表态对于当前陷入困境的双边关系有何启示？

　　王鸿刚：美方坚持从竞争视角看待和处理中美关系，不仅延续了特朗普政府的对华错误认知和政策路线，而且似乎在这条道路上越走越远，渲染“两种制度的竞争”和“两种国际秩序愿景的竞争”，中美划向“新冷战”的风险越来越大。这可以从近期公布的《美国国家安全战略》报告中看得很清楚。

　　如果最终是美方鹰派人士的对华认知和行动主导了中美关系的走向，那中美关系和整个世界根本无法向好发展；如果中美陷入“新冷战”，必然是全世界遭殃，中美谁也不是赢家。

　　关键是，美方一些政客先把中美关系导向完全错误的方向，然后又要求与中国一起来管控竞争、设置“护栏”和“底板”，这完全是一种奇怪、无效甚至是危险的逻辑。中美关系的发展，决不能照着这种想法来。

　　拜登此次表示，美国尊重中国的体制，不寻求改变中国体制，不寻求“新冷战”，不寻求通过强化盟友关系反对中国，不支持“台湾独立”，也不支持“两个中国”“一中一台”，无意同中国发生冲突。美方也无意寻求同中国“脱钩”，无意阻挠中国经济发展，无意围堵中国。美方须将上述表态落到实处。

　　正如习近平主席所说，“遵守国际关系基本准则和中美三个联合公报，这是双方管控矛盾分歧、防止对抗冲突的关键，也是中美关系最重要的防护和安全网”。立足当下，“相互尊重、和平共处、合作共赢”作为习近平主席提出的处理中美关系三原则，始终是中美关系发展的唯一正确方向。

当地时间11月14日下午，国家主席习近平在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。来源：新华社

　　中美差异不能简化为所谓“民主”对抗“威权”

　　中新社记者：近年来美方一直有人拿中美制度差异“做文章”。习近平向美方阐述了中国全过程人民民主理念，鲜明提出所谓“民主对抗威权”不是当今世界的特点，更不符合时代发展的潮流。在您看来，美方建立对中国制度的正确认知有何现实紧迫性？

　　王鸿刚：当今世界的突出特点是南北矛盾与东西差异深度交织。南北矛盾涉及经济发展，突出表现为全球发展的不均衡、不充分、不公正；东西差异源于文化传统和制度选择，是国际政治的长期基本特征。相比于东西差异，南北矛盾才是需要各国携手应对的更紧迫问题，这是时代发展的潮流决定的。

　　即便在东西差异中，也不能简单地将中美制度差异描述为所谓“民主”与“威权”的对抗。美国搞的是资本主义，中国搞的是社会主义，美国有美国式民主，中国有中国式民主，必须在这个背景下理解中美两国的制度差异，无论什么制度选择都源于本国历史传统和现实国情。美国对自己的制度引以为豪，但也必须正视其乱象丛生的现实；中国之所以创造经济快速发展和社会长期稳定两大奇迹，离不开14亿多人民对中国共产党领导和中国社会主义制度的认可支持。

　　世界上200多个国家和地区，政治制度和治理方略没有完全相同的，如果认为什么都是自己的好，看不起别人的历史文化、制度选择和发展道路，那在国际社会岂不沦为孤家寡人了；物之不齐，物之情也，各国必须各美其美，相互尊重。各国之间要如此，中美之间更要如此。正如习近平主席所说，任何国家的民主制度都不可能至善至美，都需要不断发展完善。对双方存在的具体分歧，可以进行探讨，前提是平等交流。

　　中美联系不是想“脱”就“脱”得了的

　　中新社记者：习近平对一些西方政客鼓吹的“脱钩论”做出有力回应，表示打贸易战、科技战，人为“筑墙设垒”，强推“脱钩断链”，完全违反市场经济原则，破坏国际贸易规则，只会损人不利己。您如何看待中方的鲜明立场？

　　王鸿刚：当前世界经济面临空前挑战，有深层结构性根源也有疫情的意外冲击，有客观原因也有人为因素。美国过去几年来“筑墙设垒”“脱钩断链”，是最主要的人为因素。这完全是基于零和逻辑、国内政治和短期考虑，严重破坏全球产业链供应链稳定，是世界经济增长的重大威胁。美国的做法只会损人不利己。

　　中方的立场非常清楚：合作共赢是中美关系的“必选项”，“脱钩”不利于两国，也不利于世界。中美两国的紧密联系是长期形成的，不是想“脱”就“脱”得了的。中美合作的领域始终在那里，只要想合作，合作就能搞得起来；当前形势下，中美两国共同利益不是减少了，而是更多了。

　　目前中美两国都在推进经济结构性改革，特别是中国追求高质量发展，超大规模市场优势将进一步发挥。中美两国经济深度融合，只要愿意，均可从对方发展中获益，这是双方的共同利益；当前世界既不太平也不安宁，全球经济疫后复苏、应对气候变化、解决地区热点问题需要更有效的大国协调合作，这也是中美双方的共同利益。双方应该相互尊重、互惠互利、着眼大局，为合作提供好的氛围和稳定的关系。(完)

　　专家简介：

　　王鸿刚，中国现代国际关系研究院院长助理兼美国研究所所长，研究员，博士生导师。本科和研究生毕业于吉林大学哲学社会学院，博士毕业于中国现代国际关系研究院。主要从事美国内政外交、中美关系、国际战略形势和总体国家安全观等方面研究，学术成果丰富。除数十篇公开发表的学术论文外，还有《大国运势2050》(专著，中信出版社2021年6月版)，《大国博弈2050》(专著，中信出版社2021年5月版)，《世界趋势2050》(专著，中信出版社2018年11月版)，《百年变局与国家安全》(主编，时事出版社2021年4月版)等重要学术成果。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）