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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

竭力奉献具有文化“原浆”意味的作品******

　　【从新年首期选刊看文学新气象】

竭力奉献具有文化“原浆”意味的作品

——从2023年第1期《小说选刊》看当下小说创作特色与趋向

作者：张学昕（辽宁师范大学文学院教授）

　　如果作家一味沉迷“个体经验”的发掘和张扬，那么呈现时代性的人文精神和超越现实的激情势必有所减弱，具有独特审美体验的叙事可能性也会渐显式微，文本叙述的故事、人物塑造、情感呈现的审美表现也将变得乏善可陈。也就是说，作家作为写作主体，倘若缺少属于自己对现实的“看法”和“识见”，将会导致作品的乏味。因为叙事一旦丧失对现实存在、经验的审美辨识度，就会成为对生活的简单描摹，其文字的生命力也就可想而知。令人惊喜和振奋的文学叙事，需要文学经验的鲜活度和叙事结构的个性品质。进一步讲，当代小说的叙事方向，以及它所承载的美学的、精神的使命，显然已不是简单地书写作家与大众相近的生活场景，而是超出一般经验的审美独创，去不断发现时代的人性、心理、精神和灵魂的真实状况。

　　现在，从《小说选刊》2023年第1期新刊，可以感受到新时代文学叙事的新气象、新风貌、新状态。作家正通过自己的新文本，沉浸于“简洁而浩瀚”的生活，勘察时代、社会生活、人性内部的细节真相，呈现着时代生活的波澜万状。在这样的审美诉求和前提下，充分审视当下小说创作的实绩、整体面貌和个性形态，并将其置入政治、经济、社会生活和文化发展的“新时代文学”范畴进行考量，在审美自觉的维度上梳理当下小说所取得的成就和写作新趋向，认真总结其价值、意义，是检验时代文学内在品质和发展的关键，更是对当代文学的期盼与召唤。

　　回到生活的原点

　　通读2023年第1期《小说选刊》可以看到，当代小说写作在主题、叙事气度、叙事方法、艺术表现力诸多层面，正在努力地摆脱域外小说经验和前辈作家母本的巨大影响和压力，作家们注重贴着生活写，追求文本的原创性，竭力奉献出具有文化“原浆”意味的作品，以此彰显精神价值和审美意义。特别是，作家凸显细部修辞的力量，力避浮泛的、矫情的叙事，选择自己发现、表现生活的角度。作家注重提升对现实生活的审美辨识度，让叙述穿透人的表层状态和行为，浸润到作为存在主体的人性、灵魂的肌理。因此，回到生活的原点就成为沉潜生活的重要路径。

　　沈念的短篇小说《金钉子》，以两位大学毕业后回乡创业的年轻公务员的视角，聚焦当代乡镇发展中的现实矛盾和境遇，表达出对乡土世界所面临问题的深层隐忧。小说着力书写乡镇干部石昱东带领农民发展村镇经济过程中，所承载的难以想象的压力和深陷的复杂处境。作品以写实的手法，描述夏甘午和施宗文面对镇长石昱东的“失踪”，发现、感受到乡镇发展的艰难，并认识到自身所应肩负的使命。

　　张鲁镭的《劝学外篇》讲述了四个陪读妈妈和孩子们的日常生活。为了让孩子们能够考上重点高中，四个妈妈“八仙过海，各显神通”，使出浑身解数。作品沉浸在日常生活的细节中，并不着意于情节的铺排、气氛的烘托，没有宏大的视界，也没有深邃的哲思，只是呈现出生活原有的样子。这正是张鲁镭写作一以贯之的“小日子”特色。

　　俞胜的《金猴青羊》同样让我们体会到这种朴素写实主义的力量。作品主要讲述两个家庭为孩子操办婚事，通过男女双方家长暗自较劲、一争高下的过程，从侧面勾勒出沈阳铁西区普通产业工人的人生轨迹和心理历程。从“父一代”到“子一代”的生活样态，让我们感受到东北老工业基地曾经的辉煌与落寞。从题材上来看，铁西区已经成为近年当代东北文学版图中的地标。没有悬疑叙事，没有传奇化的情节，而是以原生态的样貌，呈现出日常生活的真实底色，通过对细碎的日子的描摹，展现普通老百姓的情趣和情思，让艺术附着在生活的地平线上。

　　穿透现实的表层

　　透过《小说选刊》新年第1期刊载的作品，可以大致发现，当代作家善于将人性的探测仪深入人的灵魂，勘察当代人在个人欲望与灵魂构成的紧张关系中焦灼、怅然的内心困境，以及如何最终与环境、他人和自己达成某种平衡，进而建构生态和谐的社会景观。不过，人性如此深邃，小说家必须有自己倚仗的逻辑。作家可能不会按照生活的逻辑去“结构”生活，但是，他会有意打破我们通常的、惯性所引导的“常识”去认知和辨识。如何消解与社会、他人甚至自我内心形成的紧张关系？作家竭力给自己的主人公安排一条灵魂摆渡的通道，走出存在与灵魂的困境。

　　王凯《途中》里的营长在乘车途中与老首长唐风不期相遇，他们之间的抵触、尴尬、躲避甚至是恨意逐渐化解，敞开心扉，与自我纠结握手言和，踏上新的人生旅途。鲁敏在《知名不具》中将女强人梅楠的事业起落、情感沉浮设置为情节辅线，与“知名不具”对自己持久的隐秘关注的心理变化交织并行，最终在“知名不具”的死讯中，实现突破与跨越，将对“窗外风景”的眺望定格为生命中的永恒。作家选择呈现人在现实变迁背景下的遭遇、命运及人性的善恶，呈现出照亮现实的积极的价值取向，实现讲好中国故事的叙事诉求。卢一萍的《无名之地》描写的是遥远的边地背景下人性的状态，触及现实生活中人的行为方式、精神诉求与生存伦理、道德意识、法律冲突的边界。小说以此表达出即使在荒凉、芜杂的“无名之地”，依然存在强大的世道人心的伦理和法理，守卫灵魂的边地“兵站”何时何处都不会缺失。

　　徐皓峰的《门前宝地》讲述天津租界中武馆内部的矛盾、纷争及世事变迁背景下习武之人的道路分化。在这里，作者试图使用电影技术、武侠叙事的“密钥”，将武馆的兴衰恩怨拓展到社会的“江湖”。他将故事讲述得曲折离奇、悬疑重重、扣人心弦，充满传奇色彩。在“好看”的“剧本化”小说叙事中，诠释中华武德的精深奥义，弘扬其中蕴藏的传统文化精神和人文意义，展露出特殊生存环境里，大智勇者的胸怀、气度、从容的人生选择，叙事在历史打开中潜隐地回到现实，完成了对存在真意的洞见与抵达。

　　这些作品注重现实性、时代性，试图让读者谛听来自时代生活深处的真实声音，注重穿透现实的表层，洞悉到细节之下的本质，让小说这种具象的艺术，能够诗性表达生活的整体性和有机性。

　　凸显震撼心灵的力量

　　现在的小说，越来越致力于捕捉和发掘市井人生的沉郁、朴拙之气。作家在揭示生活表象背后人性的幽暗、人生的尴尬处境时，更加注意凸显叙事所具有的直击、震撼心灵的力量。

　　《小说选刊》新年第1期遴选出朱辉的短篇小说《玉兰花瓣》。这篇作品貌似写一个“人与狗”的故事，实则深刻地触及当代老龄社会普遍存在的生存困境问题。其中，世道人心、伦理、温情的真相之外，陡然滋生出许多人生苍凉，读来令人不胜唏嘘。失去老伴、晚年罹患绝症、得不到抱养女儿照料的莲香，长久以来只与“土狗”毛豆相依为伴。通人性的毛豆，总是口衔玉兰花陪伴她去墓地祭奠老伴。莲香离世后，毛豆每天坚持口衔玉兰花往返于玉兰树和墓地之间。莲香与毛豆之间人、犬相伴的故事，照见了世道人心的悖谬和伦理的塌陷。文本牵扯出老年处境的尴尬和精神“病理”，也深刻触及一个人内心最柔软、最脆弱也最执着地对自我尊严维护的念想。

　　黄昱宁的《离心力》，表面上书写几个年轻人有关租赁房屋的生活琐事，通过对生活可能性的“虚构”，凸显年轻一代价值观和伦理感的迥异，从另一种维度揭示生活表象背后人性、存在的尴尬，以及维系人的尊严的无奈感。在这里，我们可以感受到叙事对现实构成的强大的反思性和批判性力量。娜仁高娃的《瀑布》，选择两口子对远离尘嚣的山地的踏访，与年轻牧民巴格巴的邂逅，他们彼此唤醒的不仅是有关大自然、历史的玄想，还有各自关于情感、命运、尊严的生命记忆。津子围、颜洪斌的微小说《满绿》《城里有套房子》，以微小的体量，表现“简洁而浩瀚”的精神意蕴，凸现出作家对现实体验的抽象、概括的整饬力量。

　　文学作品是作家笔下文字与内在精神、审美文化的结晶体。作家叙事的天空，需要简洁、澄澈和深邃，需要具备人民性、时代性、人文关怀的精神格局和志向。这是我们对小说的期待，也是新的历史条件下小说努力的方向。

　　（本文系国家社科基金重大项目“中国当代作家写作发生与社会主义文学生产关系研究”〔22ZD273〕阶段性成果。）

　　《光明日报》（ 2023年01月11日 14版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）