2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
对话丨羽协主席张军:巴黎奥运 国羽剑指五金******
2017年5月28日,澳大利亚黄金海岸卡拉拉体育馆。
携“六连冠”之威的中国羽毛球队决赛憾负老对手韩国队,痛失苏迪曼杯。东京奥运周期首场团体国际大赛以失利告终,让年轻的国羽在遗憾和质疑中重新起航。
颁奖典礼上,张军与“搭档”夏煊泽破天荒地与队员们一同站上亚军领奖台。他说:“成功时我们不一定要在,但失利时我们一定要陪着队员。”
此时,距张军出任中国羽毛球队双打组主教练仅过去一个月。
资料图:张军。 图片来源:视觉中国里约奥运会后,执教中国羽毛球队24年的李永波卸任总教练一职,张军、夏煊泽分别出任双打组和单打组主教练,国羽迎来“双核时代”。
职业生涯荣膺奥运双冠、执起教鞭又培养出三对奥运冠军组合……从运动员、教练员,到国羽的擎旗者,彼时彼刻走下领奖台的他需要面对的,是亟待调整与重组的队伍,是愈发错综复杂的羽坛格局。
工作千头万绪,时间刻不容缓,承载着历史荣光的中国羽毛球期待着这位“新人”如何作答。
“毫无疑问,东京奥运会的难度肯定会高于里约,但我愿意接受这个挑战。”2019年1月,张军当选新一届中国羽协主席。尽管前路遍布暗礁险滩,他“与球队站在一起”的承诺始终如一。
自1992年羽毛球被正式列为奥运会比赛项目以来,中国羽毛球队历经风雨,但也从未遇到过如东京奥运周期这般严峻、复杂的备战形势。突如其来的新冠肺炎疫情、原有的赛事体系受到冲击,迫使备战策略不断调整,队伍面临的挑战无处不在。
四年来,中国羽毛球队不仅完成队伍的提档升级,更在连续18个月缺席国际比赛的情况下,一往无前强势闯入东京奥运会全部五项决赛,最后捧回2枚金牌和4枚银牌。
时光列车疾驰而过,在竞技体育这条千军万马奔涌向前的航线上,中国羽毛球队迎来史无前例的巴黎奥运三年备战周期。
新赛季征战至今,面对密集赛程,国羽顶住压力取得多线突破,并在世锦赛上夺得2金1银2铜,位列所有参赛队第一。与此同时,在男单、男双战线,队伍仍需寻求提升和突破。
如今巴黎奥运周期已经进入最后两年,如果以每年为刻度,国羽在备战方面有着怎样的计划?五个单项又将分别如何向最终的目标发起冲击?
近日,中国羽毛球协会主席张军在与中新体育的对话中,剖析队伍备战巴黎奥运会的“机”与“危”。
本赛季总体表现不错
盼年轻队员成长
中新体育:新冠疫情让世界羽联原有的赛事体系受到冲击,多个赛事延期影响球队的备战节奏。为了备战巴黎奥运会,国羽做出了哪些调整?在这个过程中有什么经历值得分享?
张军:疫情以来,多场国际赛事接连延迟和取消,确实打乱了队伍训练和参赛节奏,为了将负面影响降至最低,整支队伍一直处于动态调整之中,打破了不少常规做法,建立了许多弹性规定。
今年我们在泰国清迈建立海外集训基地,队伍比赛结束后直接去基地训练,我们也派了专员先行抵达基地安排防疫、食宿和训练;队伍抵达后,所有人统一管理,专人负责外出采买,最大可能降低感染的风险。
主观上,我们也非常重视队伍的心理状态调整。长时间的封闭训练的确带来一些压力,教练组也在尽可能地优化训练,丰富业余生活,定期与队员进行沟通,发现并调整潜在的心理波动。
要说最特殊的经历,莫过于今年我们在海外接连参加14站比赛。赛场上形势瞬息万变,赛场下整支队伍的衣食住行也面临很多不确定性因素,例如:目的国在我们登机当日对疫苗接种规定进行了调整,部分人员因不符合新规定而无法登机。我很清楚记得大家当时并没有过多沉溺在抱怨和责怪的情绪中,国内外的工作人员积极向使馆、组委会、机场负责人展开求助,最终得以顺利登机。类似的突发情况常常打得我们措手不及,但困境之下,方能体现集体的意义,种种风波让队伍的团结性和凝聚力明显增强。
资料图:东京奥运会羽毛球女子单打,中国选手陈雨菲获得冠军。中新社记者 杜洋 摄中新体育:新赛季征战至今,面对密集赛程,国羽顶住压力取得多线突破,并在世锦赛上夺得2金1银2铜,位列所有参赛队第一。回顾巴黎奥运周期第一年,如何评价队伍表现?
张军:2021年8月至今,我们经历了两次汤尤杯、两次世锦赛、一次苏迪曼杯和一系列的公开赛,我认为队伍的总体表现不错。赛场上你追我赶、有得有失,难以预料,这是竞技体育的魅力所在。
但相比聚焦于某一场或几场比赛的结果,我认为队员的实力和状态调整,队伍场上和场下的精神面貌,队伍人员之间的互动与交流,这都将发挥更为持久的作用,助力队伍冲击巴黎。
当然,有经验的队员如何保持住状态,年轻队员如何加速成长为强大的后备力量,也是我们目前急需讨论和解决的问题。
中新体育:里约奥运会后,中国羽毛球队面临新老交替,全队齐心协力不断取得佳绩。如今队伍在部分项目上也面临需要新人站出来的局面,您对于年轻球员有着怎样的期望?
张军:年轻队伍个别有亮点,但整体表现与预期还有一定的差距。受疫情影响,年轻队员无法在国际赛场上考察自己的训练成果,对竞争对手的实力和打法了解甚少,比赛的经验和心理历练都非常欠缺。
队伍也非常重视这一问题,积极争取明年在国内举办低级别赛事,同时输送更多年轻选手参加国际赛事。期待年轻队员明确自己的目标,树立想赢的信念,培养能赢的实力,兼备不怕输的勇气,把握好每一次参赛机会,成为巴黎奥运的强大后备力量和洛杉矶奥运的中坚力量。
资料图:谌龙与石宇奇在全运会赛后握手。中新社记者 毛建军 摄巴黎奥运
剑指五金
中新体育:度过东京奥运史无前例的五年备战周期后,又迎来了短短的三年巴黎奥运备战周期。您如何看待在这一“长”一“短”节奏转化中,带给队伍的“机”与“危”?
张军:疫情突然爆发,让我们被迫进入漫长的五年备战期,起初对我们的队员的心理状态产生很大的影响,焦虑紧张的情绪比较明显。但东京周期拉长也意味着我们多了一年准备的时间,队伍也很快适应了这个节奏,放平心态,投入正常的训练中,在东京取得了不错的成绩。
三年的巴黎备战期对于中生代的运动员相对有利,备战时间缩短意味着年龄和伤病给他们造成的影响也会减小,东京奥运会的参赛运动员大有可能仍旧是巴黎奥运会的主力,有了此前的奥运参赛经验这批队员的心理状态也能相对平稳,因此,中生代的运动员仍具备超强的夺金实力。
对年轻运动员来说,这就意味着成长和历练的时间被压缩。据此,我们备战的计划也有所侧重,对于巴黎奥运周期的核心队员,我们将重点保障他们的比赛和身体状态,合理安排奥运积分周期的参赛计划。对于年轻队员,我们也将鼓励他们多参赛,给予他们展示实力和向前辈发起冲击的机会。
中新体育:如今巴黎奥运周期已经进入最后两年,如果以每年为刻度,国羽在备战方面有着怎样的计划?五个单项又将分别如何向最终的目标发起冲击?
张军:虽然国际羽坛形势复杂,各个项目都有来自其他协会强有力的竞争对手,但国羽在巴黎奥运的目标依旧是冲击五金。
2022年我们的海外参赛计划就是让队员适应比赛节奏,多挣积分,以更有利的排名进入巴黎奥运积分周期。
2023年我们的目标很明确,打好奥运积分赛,为巴黎奥运会争取更有利的位置。同时培养国家少年队、青年队和集训队的年轻队员,做好梯队建设,为洛杉矶奥运会作准备。
男单方面,石宇奇禁赛又复出、李诗沣和翁泓阳在赛场上实现突破,男单的起伏变化令人揪心。接下来,男单组将通过更多比赛,查漏补缺,有经验的队员重点在提高并维持竞技状态,年轻队员力求打磨技巧,寻求突破,希望大家能给男单多一点时间和信心。
女单方面,我们已逐渐形成了集团优势,五位女单均具备世界一流选手的实力。世界前十选手如何稳固比赛表现,其他年轻选手如何向顶尖高手发起冲击是我们接下来的工作重点。
男双方面,东京奥运会后,两位男双选手退役客观上给男双组带来了一定的困难,但教练组研究后很快对男双进行了重组。经过这半年的考察和历练,目前已确定了六对男双作为第一梯队冲击巴黎奥运积分赛。我对男双的发展还是比较有信心的,刘雨辰/欧烜屹在印尼主场突破印尼男双,以替补身份登上冠军领奖台,振奋人心;年轻队员王昶/梁伟铿在日本公开赛(超级750级别)夺冠也带给我们很大的惊喜。他们都具备对抗世界顶尖选手的实力,但是在稳定性、攻击性和连贯性方面还有很大的提升空间。
女双方面,第一女双陈清晨/贾一凡表现愈加稳定,夺冠的实力毋庸置疑;郑雨/张殊贤,杜玥/李汶妹和刘玄炫/夏玉婷也都齐头并进,世界排名全部闯进前二十,但在与世界一流选手对抗过程中仍输多胜少,希望她们能够在巴黎奥运积分周期向世界前八发起全力冲击,增强信心,展示中国女双的真正实力。此外,李怡婧/罗徐敏和谭宁/刘圣书这两对年轻组合也在海外集训,接下来我们也会为她们争取更多参赛的机会,期待她们加入竞争的行列。
混双方面,郑思维/黄雅琼和王懿律/黄东萍一直保持在世界前十,实力和状态相对稳定。年轻队员,因近两年没有参加过国际比赛,积累的比赛经验很少,这是一个迫在眉睫问题。接下来,我们计划让更多的年轻混双选手尽可能多地参加国际比赛,从低级别到高级别,稳中求进,形成混双的集团优势。
资料图:郑思维/黄雅琼在比赛中。中新社记者 蒋启明 摄中新体育:如今世界羽坛格局错综复杂,世锦赛的五枚金牌分别由四个协会瓜分。巴黎奥运周期,世界羽坛呈现怎样的竞争格局?这对于国羽,又提出怎样的新要求?
张军:世界羽坛正处于一个非常健康和良性的发展态势之中。我们看到越来越多国家重视羽毛球项目的发展,世界羽联也在羽毛球的赛事体系和项目本身的推广方面作出了很大贡献。
目前无论是汤姆斯杯新晋冠军印度,还是老牌的羽毛球强国日本、韩国、印尼、马来西亚,亦或是欧洲的丹麦、德国、英国、保加利亚、荷兰等,许多协会都具备至少一个或两个,甚至三个项目的冲金实力,这就使得比赛愈发激烈、比赛结果更具备悬念。长期来看,这对于羽毛球项目的可持续发展也是大有裨益。
中国队在羽毛球项目上一直具备很大优势,虽然现在并没有2012年伦敦奥运五金那样的压倒性优势,但我相信没有任何一个国家在羽毛球五个单项上会轻视中国队的实力。目前的格局对我们最大的要求就是,抓好关键人才的培养,优化人才选拔机制,做好梯队建设,让中国羽毛球长盛不衰。(完)
(文图:赵筱尘 巫邓炎) [责编:天天中] 阅读剩余全文() |